코로나19가 일상의 표준으로 자리잡으면서, 어쩌면 평생 들어볼 일이 없었던 화이자, 아스트라제네카, 머크 등 대형 제약사들의 이름이 연일 입방아에 오르내리고 있습니다. 주식 시장에서는 바이오 산업이라는 이름으로 통칭되어온 제약 시장인데요. 코로나19가 분명 현 시장의 트렌드이긴 하지만, 전통적인 블록버스터급 신약을 꼽는다면 항암 치료제가 단연 독보적 1위입니다.

대한민국 사망원인 1위이자 현대의학이 끊임없이 도전하는 암 정복은 세대와 국가를 불문하고 관심 가질만한 주제인데요, 그러나 생물학적 지식의 장벽 등으로 쉽사리 접근하기 어려운 분야이기도 합니다. 오늘은 거대한 규모를 자랑하는 제약 시장, 그 안에서도 절반 이상의 투자금을 흡수하는 항암제의 최신 트렌드를 살펴보겠습니다.

항암제 개발에 있어 인류는 지금까지 크게 두 번의 도약을 경험했습니다. 놀랍게도 이 두 번의 도약 모두 이천년대에 들어서 이루어졌는데요. 이전까지 쓰인 이른바 1세대 항암제라고 불리는 세포독성 항암제는 분열과정에서 나타나는 암세포의 대사과정을 화학적으로 억제하는 방식이었습니다. 베스트셀러 소설 <가시고기>의 주인공, 2000년대 초 드라마의 단골 소재로 익숙한 화학요법이 바로 이것인거죠. 잘 알려진 바와 같이 화학요법은 정상세포의 분열과 구조까지 영향을 주기 때문에, 탈모, 구토, 발진 등 다양한 부작용을 수반했습니다. 특히 심장과 폐, 생식기관 등 핵심 기관들에 입힌 손상은 영구적으로 남기도 했습니다. 치료보다는 수명 연장에 초점을 맞출 수 밖에 없었기에, 아이러니하게도 암 치료비의 폭증과 안락사에 대해 전세계적인 관심이 모아지는 계기가 되기도 하였습니다.

세포독성 항암제의 공격 능력만큼은 입증 되었기 때문에, 연구진들은 어떻게 하면 부작용을 최소화하면서(=정상세포 파괴를 피하면서) 암세포만 타격할 수 있을지 고민을 거듭하게 되었습니다. 그러던 중 탄생한 글로벌 제약회사 노바티스(Novartis)에서 출시한 글리백®은 최초의 표적항암제로서 항암치료의 새로운 지평을 열게 되었습니다.  

2세대 항암제인 표적항암제는 바이오마커의 발달과 함께 탄생하게 되었습니다. 바이오마커란 생체 물질 중 병리 상태, 악물에 대한 반응 정도 등을 객관적 기준으로 측정해줄 수 있는 표지를 뜻하는데요. 특정 암에서 발현되는 표지물질을 찾게 된다면 이를 추적하는 ‘유도탄’을 설계할 수 있게 됩니다. 특정 작용만을 방해하기 때문에 기존 화학항암제에 비해 다량의 도즈를 투여할 수 있고, 효과 또한 훨씬 탁월합니다. 이러한 효소 작용 방해를 목표로 하는 표적항암제를 신호전달경로 억제제라 하며, 글리벡® 뿐만 아니라 유방암 치료제 허셉틴® 또한 치료 성과에서 획기적인 발전을 이루어 냈습니다.

앞서 설명한 표적항암제는 단일클론항체 치료제라는 큰 범주안에 포함되는데요. 단일클론항체는 특정 항원만을 추적해서 효과적으로 물질을 전달할 수 있기 때문에, 최근 대형제약사에서 출시한 표적항암제는 대부분 단일클론항체 분야에 집중되어있지요. 대신 단일클론항체는 말 그대로 생물분자이기 때문에 분자량도 매우 크고, 개발 난이도에 따른 비용도 매우 비쌉니다. 또한 특정 제약사에서 만든 치료제의 특허 기한이 끝나더라도, 말 그대로 생물분자이기 때문에 완벽한 복제약을 만들어 낼 수 없습니다. 따라서 일반적인 복제약인 제네릭과 다르게 항체 치료제의 복제품은 바이오시밀러라는 이름으로 구분하게 됩니다. 셀트리온, 삼성 바이오로직스 등 한국의 대형 제약사들이 다량의 설비투자를 바탕으로 바이오 시밀러 생산 시스템을 갖추고 있지요. 향후 5년 내로 현재 쓰이는 대부분의 항체 치료제의 특허 기한이 종료되기 때문에, 이들의 방향성은 나쁘지 않다고 볼 수 있습니다.

현재 대부분의 암 치료에서 사용되는 약제들은 표적항암제와 화학요법 안에 포함됩니다. 그런데 제약 바이오 뉴스를 보다보면 연일 등장하는 것이 바로 면역항암제인데요. 이름을 보아서는 그 원리를 알아채기 힘듦니다. 면역으로 암을 치료한다니, 면역 시스템이 (비록 암이지만) 자기 세포도 공격하나요?

놀랍게도 앞서 가진 의문을 과학자들도 정확히 똑같이 가졌습니다. 암 또한 결국 자신의 생체 조직에서 변형된 것인데, 면역 시스템이 작용할 것인가에 대해 회의적이었던 것이지요. 그러나 2013년 대니얼 첸과 멜만 교수가 구체화한 암-면역 사이클은 면역시스템의 암 치료 과정을 신약 제조에 응용할 수 있을 만큼 기전을 밝혀냈습니다. 이제 암 치료제 관련 논문에는 암-면역 사이클 도식이 빠진 것을 보기 힘들 정도이지요.

암-면역 사이클을 간단하게 설명하자면 이렇습니다. 암세포가 죽으면 우리 몸은 이를 면역반응의 대상인 항원으로 인식하는데, 수지상세포와 같은 항원제시세포가 이를 림프구로 전달합니다. 림프구에는 T 세포 등 면역세포가 밀집되어 있는데요. 수지상세포가 전달한 항원을 토대로 면역세포들이 암 조직을 향해 출발합니다. 마치 마약 탐지견에게 마약 냄새를 맡게 한다고 할까요? 면역세포들은 다양한 방법으로 암세포의 사멸을 유도하고, 사멸한 암세포가 다시 항원을 방출하면서 주기가 완성됩니다. 실제로 건강한 사람의 몸에서도 매일 수천개씩 암세포가 생성되고, 이를 면역시스템이 곧바로 제거한다고 밝힌 연구도 존재합니다.

자, 그렇다면 이를 어떻게 치료제 개발에 응용할 수 있을까요? 연구진들은 크게 두 가지 방향을 잡게 되었는데요, 1) T 세포를 강화해서 암을 더욱 잘 치료하는 것과 2) 면역시스템을 방해하는 암의 작용을 억제하는 것입니다. 전자는 CAR-T 치료제로, 후자는 면역관문억제제로 각각 상용화 되었는데요, 하나씩 원리를 살펴봅시다.

CAR-T 치료제는 Chimeric antigen receptor-T의 약자로, 말 그대로 T세포에 항원 인지 수용체를 접합해 만들어집니다. 자신의 T세포를 제약사에서 공인한 배양센터에서 추출한 후에, 항원 수용체를 접합하고 다량 배양해서 몸으로 재투입시키는 것이지요. 이렇게 되면 암세포에만 반응하는 것은 물론, 면역 세포가 체내에 잔존하기에 다수의 치료도 필요하지 않습니다. 지금까지 나온 CAR-T치료제는 노바티스의 킴리아®와 길리어드의 예스카르타® 두 종류가 존재하는데요, 각각 혈액암 임상에서 CR 90% 이상을 보일 만큼 굉장한 효과를 보였습니다. 

다만 치명적인 문제점이 존재하는데요. CAR-T 투여 시 자신의 T세포로 만들어진 것이 아니라면 심각한 면역거부반응이 일어나게 됩니다. 따라서 현재까지 CAR-T 치료제는 모두 개인 맞춤형으로 만들어졌는데요. 추출 뿐만 아니라 배양에도 2~4주 가량이 소요되기 때문에 여기서 발생하는 비용까지 약제 가격에 포함되어 1회 시술에 5억원이라는 상상하기 힘든 가격을 가지고 있습니다. 접근성을 높이기 위해서 CAR-T를 기성품화 하는 등의 노력을 기울이고 있지만, 아직까지는 접근성이 현저하게 떨어지는 것을 볼 수 있지요. 또한 치료할 수 있는 범위에 아주 한정적이기 때문에, 고형암에는 아직 적용하기 힘들다는 점이 최근 제약사들의 CAR-T 개발투자 감소에 영향을 미친 것으로 보입니다.

CAR-T가 면역세포를 투여해서 치료한다면, 면역관문억제제는 암의 면역 회피기전을 차단해서 작용합니다. 잠깐, 암이 면역을 회피한다고요? 놀랍게도 암조직은 새로운 혈관을 가져다 꽂는 것 뿐만 아니라, 면역세포가 암을 정상세포로 착각하게끔 유도합니다. T세포에 존재하는 PD-1 수용체는 작동 시 면역 반응을 일으키지 않도록 설계되어있습니다. 암조직은 이를 이용해서 PD-L1이라는 작용체를 만들어 PD-1에 가져다 댑니다. 보안카드를 위조한 것이지요. 그렇다면 PD-1 수용체를 어떠한 방법으로건 막아버리자!라는 발상에 나온 것이 바로 면역관문억제제입니다. 머크의 키트루다®는 이로 소위 ‘대박’을 쳐서, 2019년 이후로 모든 약제를 통틀어 매출 1위를 달성하게 되지요. 

항암제는 매우 높은 경제적 가치를 지니는 대신, 임상 통과율 또한 3상까지 고려했을 때 1% 정도로 매우 낮습니다. 거기에 평균 임상 비용이 7억 달러에 이르기 때문에 미국, 스위스 등 대형제약사들 외에는 쉽사리 접근하기 힘듦니다. 따라서 대부분의 국내 대학/연구소 기반의 제약사들은 후보물질(‘파이프라인’이라고 부릅니다)을 찾아서, 전임상 정도까지 완료한 다음 해외에 권리를 판매하는 형태로 수익을 창출합니다. 

앞에서 표적항암제와 면역항암제를 통해 엄청난 발전을 이루어낸 것처럼 서술했지만, 몇몇 암종에 국한되어 있다는 점은 아직 인류가 암과의 투쟁을 멈출 수 없다는 것을 보여줍니다. 혈액암과 피부암 등 종양 조직을 형성하지 않는 암들은 비교적 치료가 쉬운 반면, 유방암을 제외한 고형암의 경우 부위별로 다른 항원을 띠기도 하고, 복잡한 면역 회피반응을 보이면서 연구진들의 머리를 아프게 하고 있지요.

기술된 형태의 항암제 외에도, 다양한 형태의 치료제와 병행 치료 기법이 연구되고 있습니다. 특히 ADC(항체약물중합체)의 경우 1세대와 2세대 항암제의 융합체로 볼 수 있는데, 유도탄에 매우 강력한 화학물질을 덧붙여 정밀 타격을 일으키지요. 가장 최근(2020년)에 상용화된 ADC인 앤허투®의 경우 유방암 치료제로서 ORR 60%까지 보여 많은 희망이 되고 있습니다.

정상세포에서 돌연변이로 암을 발생시키는 ‘설계도’로 알려진 레트로바이러스와 인류의 동거는 대략 수백만년 전부터 시작되었다고 합니다. 원치 않는 강력한 연결고리를 단숨에 끊을 수는 없겠지만, 최근 20년 내로 이루어낸 성과들은 암 정복에 대한 희망을 놓지 않게끔 도와주고 있습니다. 하루빨리 효과 좋은 신약들이 개발되어 암 환자들이 다시 일어서는 계기가 되었으면 합니다.