신약효능평가지표로 ctDNA 활용에 대한 미국 FDA 지침

 2022년 5월 미국 식품의약국(FDA)은 항암제 신약개발 단계에서 순환 종양 DNA (ctDNA)를 신약의 효과 평가 지표로 사용할 것을 권고하는 가이드라인을 발표했습니다. 

이 지침에서 FDA는 고형암 임상시험에서 ctDNA를 치료제 선별, 미세잔존암 (minimal residual disease; MRD), 반응 평가 및 임상 시험의 조기 평가 지표 (early endpoint)의 4가지 용도로 사용할 것을 권장하고 있습니다.

 특히, 기존의 신약 임상시험에서 영상학적 반응과 생존기간을 평가 지표로 사용하는 것보다 ctDNA를 이용하는 경우 보다 빨리 효능평가가 가능하다는 측면에서 신약개발의 기간과 비용을 절감할 수 있을 것으로 판단됩니다.

액체생검으로 전이암 환자의 생존 확률 예측

Liquid biopsy may predict odds of survival among patients with metastatic cancer

 Circulating Tumor DNA (ctDNA)의 게놈 분석이 전이암 환자의 임상 관리에 점점 더 많이 통합되고 있는 가운데, 최근 Annuals of Oncology에 발표된 연구 결과에 따르면 액체생검은 다양한 전이암 유형의 환자 집단에서 생존 결과를 효과적으로 예측할 수 있다고 하였습니다.

이 연구에서 연구자들은 전이성 거세 저항성 전립선암 (n=198), 전이성 유방암 (n=402), 진행성 비소세포폐암 (n=902) 또는 전이성 대장암 (n=223) 환자 총 1,725명을 포함한 전국적으로 확인되지 않은 임상 게놈 데이터베이스의 데이터를 모았습니다. 환자들은 일상적인 치료의 일환으로 액체생검 검사를 받았습니다.

 단변수 (univariable) 분석 결과, 10% 이상의 종양 분율 (TF) 그리고 전이성 거세 내성 전립선암 (HR = 3.3; 95% CI, 2.04-5.34), 전이성 유방암 (HR = 2.4; 95% CI, 1.71-3.37), 진행성 NSCLC (HR = 1.68; 95% CI, 1.34-2.1), 전이성 대장암 (95% CI, 2.39-11%) 간의 연관성이 나타났습니다.

비록 이 연구 결과를 확인하기 위해 더 많은 연구가 필요하지만, 연구진은 "실험이 모든 암 유형에 걸쳐 생존을 성공적으로 예측했다는 사실은 고무적"이라고 말했습니다.

진행성 위암 환자에서 화학요법의 임상적 결과를 예측하기 위한 일련의 순환 종양 DNA의 역할

The role of serial circulating tumor DNA for predicting clinical outcomes of chemotherapy in patients with advanced gastric cancer.

S Kim., et al. ASCO GI 2023 (Abstract #433)

 연속적인 Circulating Tumor DNA (ctDNA) 분석으로 minimal residual disease (MRD)을 감지하고 재발을 추정하며 암의 진화를 추적할 수 있습니다. 그러나 palliative chemotherapy을 받은 진행성 위암 (AGC) 환자에서 ctDNA의 역할은 여전히 불분명합니다.

 연구진들은 이 연구에서 AlphaLiquid®100을 사용하여 50명의 환자들에서 연속적인 ctDNA의 분석을 통해 화학요법의 임상적 결과를 예측하고 화학요법 중 진화적 발견을 제안할 수 있는지를 평가하였습니다. 

 그 결과, ctDNA의 연속적인 분석에서 ctDNA가 검출된 환자 20명 중 14명 (70.0%)에서 ctDNA clearance (Variant allele frequency<0.1%)가 관찰되었으며, ctDNA clearance를 보인 환자들은 ctDNA clearance를 보이지 않은 환자들에 비해 상당히 긴 PFS를 보였습니다 (9.8 vs. 3.6개월, p <0.001). 또한 질병이 진행된 환자 32명 중 VAF가 증가하거나 이전 baseline ctDNA 변이의 재발이 16명 (50.0%)에서 관찰되었는데, 이는 임상적 또는 방사선학적 악화보다 2.1개월 일찍 VAF 증가 또는 baseline ctDNA의 재발이 검출된 것입니다.

→ 연속적인 ctDNA의 분석은 chemotherapy의 임상 결과를 예측하고 진행성 위암 (AGC) 환자의 임상 또는 방사선 조사 결과보다 더 일찍 질병의 진행을 감지할 수 있음을 확인하였습니다.

IMBdx의 AlphaLiquid® 플랫폼은 진행성 암을 포함하여 재발 및 조기진단 등 암의 전주기를 아우르는 진단 서비스를 제공합니다.

 실제 폐암 환자들의 plasma를 포함한 PE (Pleural effusion), CSF (cerebrospinal fluid), BALF (Bronchoalveolar lavage fluid) 등 다양한 체액으로부터 추출한 cfDNA와 AlphaLiquid®100을 사용하여 폐암의 변이들을 검출한 연구 서비스 결과들을 소개 드립니다.

 AlphaLiquid®100을 사용하여 NSCLC에서 흔하게 발견되며 기존 화학 요법과 비교하여 TKI (tyrosine kinase inhibitor)로 치료할 때 PFS (progression-free survival)가 더 긴 것으로 알려진 EGFR hot spot 변이인 Exon 19 deletion, Exon 20 T790M 그리고 Exon 21 L858R substitution 등을 검출하였습니다. 이에 더하여 3세대 EGFR TKI에 저항성을 가진 C797S 변이 (T790M 또는 L858R과 cis-allele mutation)를 검출한 사례도 있어 아래 분석 결과를 소개합니다.

다음은 기존 ctDNA 분석 시 주로 사용되는 혈장 (plasma)에서뿐만 아니라 CSF (cerebrospinal fluid)에서도 폐암의 주요 변이들을 검출하여 다양한 체액들을 진단 목적으로 활용할 수 있음을 실제 임상 샘플에서 확인한 결과입니다.

이 외에도 50여 샘플의 BALF (Bronchoalveolar lavage fluid), PE (Pleural effusion)에서 추출한 cfDNA를 분석하여 각각 60%, 73%의 샘플에서 EGFR 변이를 보고하였습니다.

[AlphaLiquid® Detect]

AlphaLiquid® Detect는 수술 당시 암 조직에서 종양 특이적인 유전자 변이를 검출하여 환자 맞춤형 유전자 패널을 제작하고, 수술 후 미세 잔존암 (Minimal Residual Disease, MRD)을 모니터링하는 hybrid-capture NGS 기반의 개인 맞춤형 검사입니다.

환자 조직(FF)을 전장 엑솜 시퀀싱을 수행한 후, 특허 등록된 당사 자체 개발 모니터링 변이 선별 파이프라인에 따라 모니터링 변이를 선별하였습니다.

선별된 변이들을 타깃하는 개인 맞춤형 패널(Bespoke panel, BSP)를 제작하고, 환자의 혈액을 100,000x 이상의 초고뎁스 타깃 시퀀싱을 수행하였습니다.

• (A) 수술 후 3주 (보조 화학 요법 이전) 시점의 미세 잔존암 양성군 (MRD positive)은 음성군에 비해 8배 더 재발 위험도가 높았습니다. 또한 3년 무질병 생존율 (3-yr Disease Free Survival)이 미세 잔존암 양성 (32.2%)일 때 음성 (88%)의 경우보다 유의하게 좋지 않음을 확인할 수 있었습니다.
• (B) 수술 후 3주 시점에서 MRD 양성이었던 환자들 중 보조 항암 치료를 받은 환자들에 대해서 수술 후 1년 시점의 혈액에서의 MRD 음성인 환자들은 양성인 환자에 비해 유의하게 더 긴 DFS (Disease Free Survival)를 보였습니다.

[AlphaLiquid® Screening]

AlphaLiquid® Screening은 머신러닝 모델 분석을 통해 혈액 내에 존재하는 cfDNA의 메틸레이션 변화 등 다양한 특성을 분석하여 빠르고 정확하게 혈액검사만으로 암 발생 여부를 진단하고 암 원발 부위 예측이 가능한 암의 조기 진단을 위한 검사입니다.

• 비침습적 혈액 검사를 통한 환자 편의적 조기 암 검진
• 특허로 등록된 다양한 cfDNA 특성의 통합 분석 기술을 통해 정확한 암 존재 여부 확인 및 원발 부위 정보 제공

IMBdx가 미국병리학회(CAP, College of American Pathologists) 인증을 받았습니다!👏

CAP 인증은 임상검사실 정도 관리의 국제 기준으로서 매우 의미 있는 인증이며, CAP 인증을 통해 검체 분석 서비스의 신뢰도를 입증하고 있습니다.

국내외 학회 참가를 통해 IMBdx와 AlphaLiquid 플랫폼을 직접 소개할 수 있는 오프라인 행사에 참여하였고, 웹심포지엄을 통해 온라인 행사에도 참여하였습니다.

학회 참가의 자세한 후기는 아래 IMBdx 공식 블로그 링크를 통해 확인하실 수 있으며, 웹심포지엄은 아래 뉴스레터 내용을 통해 확인해 주세요~!😃

📍대한암학회 동계 Workshop

일시 : 23년 1월 27일(금)

장소 : 가톨릭의대 성의회관 마리아홀 1층

링크 : https://blog.naver.com/imbdx_official/223003130685

📍MEDLAB 2023

일시 : 23년 2월 6일~9일

장소 : 두바이 세계무역센터

링크 : https://blog.naver.com/imbdx_official/223016756694

📍대한폐암학회 표적치료연구회 춘계학술대회

일시 : 23년 3월 25일

장소 : 부산벡스코 제2회의장

링크 : https://blog.naver.com/imbdx_official/223058643103

mCRPC 환자 87명의 ctDNA 분석을 진행하였고 그중 조직을 구할 수 있었던 31명의 조직 DNA를 분석하였을 때 민감도(Sensitivity)는 100%, 특이도(Specificity)는 96.3%로 확인하였습니다. 

샘플 수가 크지 않았다는 점, 조직 DNA의 quality 이슈로 분석 fail이 된 조직이 있었던 점이 한계이긴 하나, NGS 검사가 필요한 전립선암 환자의 조직 획득이 어려운 경우 혈액을 이용한 ctDNA 분석이 대안이 될 수 있다는 점은 시사하는 바가 큽니다.